Pendekatan Studi Komputasi terhadap Turunan Kafein sebagai Dual Inhibitor Enzim AChE dan BChE untuk Kandidat Terapi Alzheimer
Keywords:
Alzheimer, Acetylcholinesterase, Butyrylcholinesterase, Turunan_kafein, Molecular_DockingAbstract
Pendahuluan: Alzheimer merupakan penyakit neurodegeneratif progresif yang ditandai dengan penurunan fungsi kognitif, terutama akibat menurunnya kadar neurotransmiter asetilkolin di otak. Kondisi ini berkaitan erat dengan aktivitas enzim asetilkolinesterase (AChE) dan butirilkolinesterase (BChE) yang berperan dalam degradasi asetilkolin. Terapi Alzheimer saat ini masih memiliki keterbatasan, sehingga diperlukan pencarian kandidat obat baru, salah satunya melalui pengembangan senyawa turunan kafein sebagai inhibitor AChE dan BChE. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk menilai potensi senyawa turunan kafein sebagai dual inhibitor AChE dan BChE sebagai kandidat terapi penyakit Alzheimer menggunakan pendekatan studi in silico. Metode: Penelitian dilakukan secara in silico menggunakan metode molecular docking, evaluasi drug-likeness berdasarkan aturan Lipinski, serta prediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas (ADMET). Struktur protein target AChE (PDB ID: 4EY7) dan BChE (PDB ID: 1P0I) terlebih dahulu divalidasi menggunakan Ramachandran plot, Verify3D, dan ERRAT untuk memastikan kualitas struktur protein sebelum dilakukan proses docking. Hasil: Hasil molecular docking menunjukkan bahwa senyawa (E)-8-(3-bromostyryl)-1,3,7-trimethylxanthine memiliki afinitas pengikatan tertinggi terhadap enzim AChE dengan nilai ΔG −11,70 kkal/mol, bahkan melampaui ligan alami (−10,63 kkal/mol) dan donepezil (−11,55 kkal/mol). Senyawa tersebut membentuk ikatan hidrogen dengan TYR A:124 serta interaksi hidrofobik dengan PHE A:335, TYR A:337, HIS A:447, dan TRP A:256. Sementara itu, pada target BChE, donepezil masih menunjukkan afinitas pengikatan terbaik dengan nilai ΔG −9,15 kkal/mol dan membentuk interaksi hidrofobik dengan TRP A:231, LEU A:286, TRP A:82, dan TYR A:126. Analisis interaksi ligan–reseptor menunjukkan adanya ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik yang mendukung interaksi ligan dengan sisi aktif reseptor. Evaluasi drug-likeness dan prediksi ADMET menunjukkan bahwa senyawa turunan kafein memiliki profil farmakokinetik dan toksisitas yang mendukung sebagai kandidat obat. Kesimpulan: Berdasarkan hasil penelitian in silico, senyawa turunan kafein berpotensi sebagai inhibitor awal AChE dan BChE memiliki prospek untuk dikembangkan lebih lanjut sebagai kandidat terapi penyakit Alzheimer.
References
Abdelwahed, W., Degobert, G., Stainmesse, S. & Fessi, H. (2006). Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations. Advanced Drug Delivery Reviews, 58(15), 1688–1713.
Biscussi, S. & Murray, A. (2023). Computational approaches in cholinesterase inhibitor discovery for Alzheimer’s disease. Journal of Molecular Modeling, 29, 112.
Bombeiro, A. L., Gomes, F. C. A. & de Oliveira, R. M. W. (2020). Caffeine and its neuroprotective role in neurodegenerative diseases. Journal of Alzheimer’s Disease, 77(3), 1137–1154.
Colovos, C. & Yeates, T. O. (1993). Verification of protein structures: patterns of nonbonded atomic interactions. Protein Science, 2(9), 1511–1519.
Dall’Igna, O. P., Fett, P., Gomes, M. W., Souza, D. O., Cunha, R. A. & Lara, D. R. (2007). Caffeine and adenosine A2a receptor antagonists prevent beta-amyloid–induced cognitive deficits. Journal of Neuroscience, 27(12), 3459–3466.
Dias, R. & de Azevedo, W. F. (2008). Molecular docking algorithms. Current Drug Targets, 9(12), 1040–1047.
Eisenberg, D., Lüthy, R. & Bowie, J. U. (1997). VERIFY3D: assessment of protein models with three-dimensional profiles. Methods in Enzymology, 277, 396–404.
Forli, S., Huey, R., Pique, M. E., Sanner, M. F., Goodsell, D. S. & Olson, A. J. (2016). Computational protein–ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite. Nature Protocols, 11(5), 905–919.
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. (2016). Situasi Lanjut Usia (Lansia) di Indonesia. Jakarta: Kemenkes RI.
Laskowski, R. A., MacArthur, M. W., Moss, D. S. & Thornton, J. M. (1993). PROCHECK: a program to check the stereochemical quality of protein structures. Journal of Applied Crystallography, 26, 283–291.
Lipinski, C. A. (2004). Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies, 1(4), 337–341.
Marucci, G., Buccioni, M., Dal Ben, D., Lambertucci, C., Volpini, R. & Amenta, F. (2021). Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology, 190, 108352.
Morris, G. M., Huey, R. & Olson, A. J. (2009). Using AutoDock for ligand–receptor docking. Current Protocols in Bioinformatics, 24, 8.14.1–8.14.40.
Ozten, S., Yilmaz, S. & Karakurt, A. (2021). Design and molecular docking studies of caffeine derivatives as cholinesterase inhibitors. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 39(15), 5563–5574.
Peng, Y., Li, J., Wang, Z. & Chen, L. (2023). Adverse effects and limitations of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease therapy. Frontiers in Pharmacology, 14, 1187456.
Rena, G., Hardie, D. G. & Pearson, E. R. (2022). Molecular docking and binding affinity interpretation in drug discovery. Pharmacological Research, 175, 105984.
Ruswanto, R. (2015). Pendekatan komputasi dalam desain dan pengembangan obat. Jurnal Farmasi Indonesia, 7(2), 85–94.
Ruswanto, R., Nofianti, T., Lestari, T., Septian, A. D., Firmansyah, A. P. & Mardianingrum, R. (2018). Molecular docking and ADMET analysis of bioactive compounds. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 8(6), 1–9.
Ruswanto, R., Nofianti, T., Lestari, T., Septian, A. D., Firmansyah, A. P. & Mardianingrum, R. (2024). In silico evaluation of bioactive compounds as enzyme inhibitors. Jordan Journal of Biological Sciences, 17(1), 153–161.
Sanchez, M. (2013). Computational studies of xanthine derivatives as cholinesterase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(14), 4120–4124.
Srinivasan, R. (2023). Binding energy and inhibition constant interpretation in molecular docking. Computational Biology and Chemistry, 103, 107838.
World Health Organization. (2022). Dementia Fact Sheet. Geneva: WHO.
Yelanchezian, M., Keshavarzi, Z. & Hosseini, S. H. (2022). Neuroprotective effects of caffeine in Alzheimer’s disease models. Neuroscience Letters, 771, 136410.
Zouaghi, S., Khatmi, D. E. & Belaidi, S. (2021). Molecular docking in drug discovery: principles and applications. Heliyon, 7(4), e06852.
